如何在药物质量研究中制定基因毒性杂质研究策略?

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欧盟否认的药品评估十大不足英文中第四项为基因毒性杂质。基因毒性杂质是一类可与细胞我希望生物体的遗传物质(主我希望DNA)反应,造成DNA损伤,在低水平下可诱发基因突变,并我希望癌变的杂质。另外具有警示外部但尚未经实验证实具有遗传毒性的杂质也含有其中。基因毒性杂质主要经常出現在药物合成和降解过程中。我希望,在药物质量研究中制定基因毒性杂质研究策略是非常必要的。

对于基因毒性杂质来说,在任何摄入水平上对DNA都不 潜在破坏性,这名破坏性我希望意味着癌变。不过,对于基因毒性杂质,并非能说“不所处明显的阀值,或是任何的摄入水平都具有致癌的风险”。

1、基因毒性杂质的限度

杂质限度选折 的方式包括各个杂质的生物安全性数据或杂质在某特定含量水平的研究概况[1]。杂质的种类繁多,其中大多数没办法 充分的毒性或致癌研究数据,因而难以对其进行归类。在EMA、FDA、ICH等相关指导原则将不足英文安全性数据的杂质是算是具有警示外部作为区分普通杂质和基因毒性杂质的重要标志。。而对于基因毒性杂质限度的选折 ,通常都认为是特别关键的问题图片,但目前尚无相关的指导原则。基因毒性杂质限度可分为两类:有充分阈值相关机理证据(实验)的遗传毒性化合物和无充分阈值相关机理证据(实验)的遗传毒性化合物[1]。而有有哪些杂质的含量即使小于鉴定限度,仍然对其进行外部确证。而对于强毒性杂质,应该对其制定足够低的限度。

1.1    具有充分阈值相关机理证据(实验)的遗传毒性化合物的限度

例如于于基因毒性杂质所处一2个清晰可见的限度我希望可不用用 说有足够的研究数据证明其限度。对于该类杂质限度可不用用 参照ICHQ3C溶剂残留指导原则中对2类溶剂的规定进行选折 ,建立一2个无风险的暴露水平。以每日最大允许暴露量(PDE)进行表征。

NOEL:三种物质被人体或动物接触后,任何反应频率或严重性在生物学上无明显增加的最高剂量。

体重调整:400kg

F1: 物种之间的差异系数(大鼠:5,小鼠:12,狗:2,兔子:2.5,猴子:3,一点动物:10)。

F2: 10,说明个体差异。

F3: 短期接触急性毒性研究的可变系数。研究时间为宜为动物寿命一半(鼠、兔子1年、猫、狗、猴7年)及器官形成的整个过程的生殖研究=1;啮齿动物6个月我希望非啮齿动物3.5年的研究=2;啮齿动物2个月我希望非啮齿动物2年的研究=5;更短的研究时间=10。

F4: 用于产生严重毒性状况的系数。与母体毒性有关的胎儿毒性=1;无母体毒性的胎儿毒性=5;受母体毒性影响的致畸反应=5;无母体毒性的致畸反应=10。

F5: 一2个可变系数,可用在没办法 建立不反应的量时。表1是次责具有充分阈值相关机理证据(实验)的遗传毒性化合物的限度值。

表1  次责具有充分阈值相关机理证据(实验)的遗传毒性化合物的限度

1.2   无充分阈值相关机理证据(实验)的遗传毒性化合物的限度

例如于于基因毒性杂质的限度可从药学评价和毒理学评价两方面考量,我希望此类杂质无法外理,需要对其制定控制策略,在药学方面的控制应遵循“合理可行的最低限量”原则(ALARP原则)。符合ALARP原则的杂质水平再经毒理学方面的进一步评估,以验证其合理性[1]。

药学研究

在生产过程中应外理使用具有基因毒性或致癌性化学物质,我希望应该采用技术手段尽我希望的减少基因毒性杂质在产品中的含量,使其符合安全的需要或使其降低到一2个合理的水平。对于所有步骤都不 进行评估,包括起始原料、中间体等等,我希望采用例如于HPLC、GC\、毛细管电泳等检测手段检测和量化有有哪些杂质的残留量。

毒理学研究

无充分阈值相关机理证据(实验)的遗传毒性化合物不所处阀值,对其规定一2个安全的摄入量水平(零风险)是并非是的,我希望从药物活性成分中完全除去该杂质一般是太难做到的。什么都有有必要提出“一2个可接受水平”的概念,这时,可不用用 参照具有充分阈值相关机理证据(实验)的遗传毒性化合物的PDE。不过有有哪些数据是需要长期致癌性实验研究支持的。对于无充分阈值相关机理证据(实验)的遗传毒性化合物一般采用毒理学关注阀值(TTC)来选折 基因毒性杂质的可接受限度。TTC理论上不到能应用于有哪些毒理数据充分我希望高风险基因毒性杂质评价。

根据TTC 计算可接受摄入量时,一2个基因毒性杂质每天每人摄入1.5µg时其风险被认为是可不用用 忽略的(终生暴露状况下理论的患癌风险小于十万分之一),该方式一般用于大次责长期治疗用药物中的基因毒性杂质(>10年),且没办法 致癌数据时,作为默认的可接受限度控制标准。不过在不同的服药时间周期和不同的试验阶段,TTC值会不同。表2是单个基因毒性杂质在不同治疗周期时的可接受摄入量。

表2 单个基因毒性杂质的可接受摄入量

含有多个基因毒性杂质的限度

表3  多个基因毒性杂质共存状况的限度

1.3  基因毒性杂质可接受性评估的决策树

图1 基因毒性杂质可接受性评估的决策树

2、基因毒性杂质的控制

2.1  基因毒性杂质外部

欧盟或CPDB共记载了1547种致癌物质,包括外部式,CAS号,作用部位,TTC值等一系列信息。有有哪些物质均具备与遗传物质所处化学反应的能力,一旦与遗传物质所处反应,则会诱导基因突变我希望意味着染色体重排/断裂,我希望具有潜在的致癌风险。有有哪些特殊的基团或亚单位我希望警示外部。Ashby等人曾总结提出了18中警示外部的模型,并将有有哪些机构外部整合到一2个“超级致癌物”虚拟分子外部中。如图2所示。

图2“超级致癌物”虚拟分子外部

不过具有警示外部的杂质不一定具有遗传毒性,而具有遗传毒性的杂质不前会 产生致癌作用。警示外部的重要性在于其不用 提示我希望所处的遗传毒性和致癌性,可不用用 为进一步的杂质安全性评价和控制策略的选折 指明方向。

2.2   控制方式

对于基因毒性杂质,须在工艺过程中对相关杂质进行控制,结合ICH M7《诱变性杂质评估和控制》总结如下:

1)在起始原料的外部标准中加入基因毒性杂质的检测项,规定其检测方式和检测限度。

2)采用为宜的方式,对原材料、起始物料、中间体进行基因毒性杂质控制或进行生成过程在线监控,一并制订可接受标准,或采用适当的分析方式,将杂质控制在限度以下。

3)采用为宜的方式,对原材料、起始物料、中间体进行基因毒性杂质控制或进行生成过程在线监控,一并制订一2个高于API中可接受限度的质量标准,采用适当的分析方式,配合经过证明毒性认识,在后续工艺中被清除的知识,并对后续工艺进行控制,保证API中的杂质残留水平低于可接受标准需要在后续工艺中再行检测。当实验室级别数据,必要时可不用用 采用中试生产或商业批次数据加以支持,显示API中杂质水平低于可接受限度的400%时,可采用此方式。

4)有足够的数据证明工艺可不用用 保证基因毒性杂质在限度以下,建议该杂质需要进行分析测试,在什么都有状况下,只需要根据科学原理对该控制方式进行论述就可不用用 了。

2.3 基因毒性杂质控制策略分类

4006年美国药物研究和制造商学会发布了《测定、检验和控制药物中特定潜在遗传毒性杂质的基本原理》,改意见书根据已发表的文献数据和公开的基因毒性测试数据将杂质分为5类。表4罗列了5类基因毒性杂质的状况及其控制方式。

表4  基因毒性杂质控制策略分类

对于上述5种基因毒性杂质推荐采用图3所示的基因毒性杂质分类控制策略决策树。

图3 基因毒性杂质分类控制策略决策树

3、基因毒性杂质的控制策略综述

图4是在原料药中选折 、控制和测定基因毒性杂质的决策树。该流程含有整个合成过程和毒理的评估、基因毒性杂质的鉴定和过程的控制方案,以及分析方式的选折 和使用紧密相关,是一2个复杂化细致和逻辑分析的过程。需要说明的是是:我希望对于反应最后一步引入的基因毒性杂质,需要根椐毒理学的评估报告,设立其限制标准;我希望基因毒性杂质是在远离最后一步反应(4步以上)引入的,则可不用用 通过证明后续化学工艺中每步环节的合理性,证明可有效地清除基因毒性杂质来免除控制。

4原料药中选折 、控制和测定基因毒性杂质的决策树

4、结语

近年来,随着药品生产企业和药品监督管理部门对基因毒性杂质认识的提高,以及各种基因毒性杂质标准的提升,使亲戚亲戚一点人认识到研究基因毒性杂质如“鸡蛋里挑骨头”一样,是一件富于挑战性的工作,它涉及合成学科、药理学科、分析学科以及统计学科,要求基因毒性杂质研究者需要具备全面的知识,需要严格把握基因毒性杂质现行标准,对药物研发中基因毒性物质的控制既要高瞻远瞩,又要防微杜渐,做到未雨绸缪。

关于基因毒性杂质

基因毒性杂质(或遗传毒性杂质,Genotoxic Impurity ,GTI)是指化合物三种直接或间接损伤细胞DNA,产生基因突变或体内诱变,具有致癌我希望我希望倾向。潜在基因毒性的杂质(Potential Genotoxic Impurity ,PGI)从外部上看例如于基因毒性杂质,有警示性,但未经实验证明的黄曲霉素类、亚硝胺化合物、甲基磺酸酯等化合物均为常见的基因毒性杂质,一点化疗药物也具有一定的基因毒性,它们的不良反应是由化疗药物对正常细胞的基因毒性所致,如顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等。在杂质在按照致突变性和致癌性被分类前,杂质被简单分为实际所处的杂质和潜在杂质。在临床早期阶段,我希望研究不充分,一点超过鉴定限的杂质还未被鉴定出来,什么都有主我希望做潜在杂质(PGI)的分类,通过数据库我希望文献的搜索,或QSAR软件预测。

关于基因毒性物质特点

基因毒性物质特点是在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤,进而意味着基因突变并我希望不利于肿瘤所处。因其毒性较强,对用药的安全性产生了强烈的威胁,近年来也太满的经常出現我希望在已上市药品中发现痕量的基因毒性杂质残留而所处大范围的医疗事故,被FDA强行召回的案例,给药厂造成了巨大的经济损失。近年来各国的法规机构如ICH、FDA、EMA等都对基因毒性杂质有了更明确的要求,太满的药企在新药研发过程中就着重关注基因毒性杂质的控制和检测。

有哪些化合物是基因毒性杂质

杂质的外部多种多样,对于绝大多数的杂质而言,往往没办法 充分的毒性或致癌研究数据,因而难以对其进行归类。在不足英文安全性数据支持的状况下,有有哪些法规和指导原则采用“警示外部”作为区分普通杂质和基因毒性杂质的标志。对于含有警示外部的杂质,应当进行(Q)SAR预测和体内外遗传毒性和致癌性研究,我希望将杂质水平控制在毒理学关注阈(TTC)之下。

目前,一般将致癌物分成两大类:一类是遗传毒性致癌物,通过化学键合直接破坏遗传物质产生致癌性, 大多数的化学致癌物具有遗传毒性; 第二类是非遗传毒性致癌物, 通常不与所处化学键商务商务合作用, 不对产生直接破坏, 我希望通过遗传物质外的间接机制引起致癌作用( 如不利于细胞过度增殖等)。